初始的T细胞激活需要双重信号，一是通过TCR-CD3复合体传递抗原识别信号(第一信号，抗原特异性)；二是以CD28为主的T细胞表面受体分子，识别相应配体B7-1和B7-2，传递共刺激信号(非抗原特异性)。

TCR分子链由α链(45-60kDa)和β链(40-50kDa)组成二聚体。每条链可分为可变区(Vα、Vβ)、恒定区(Cα、Cβ)、跨膜区和胞质区。在α链和β链跨膜区中分别含有两个(Lys、Arg)和一个(Lys)带正电荷的氨基酸，可与CD3分子的跨膜区中带负电荷的氨基酸非共价结合，稳定TCR-CD3复合物。

CD3分子由γε,δε和ζζ六条肽链组成，每条链可分为膜外区、跨膜区和胞质区三个部分。CD3分子的跨膜区带有负电荷，便于和TCR的跨膜区(带正电荷)非共价结合，形成TCR-CD3复合体。CD3分子结构的特点为胞质区特别长，尤其是ζ链和η链的氨基酸残基数分别为113和155个。CD3分子的每条肽链含有1个或3个免疫受体酪氨酸激酶激活基序(ITAM)，其中ζ链分子ITAM磷酸化对T细胞活化信号的转导十分重要。

信号传递过程中，抗原提呈细胞将抗原肽MHC复合体与TCR结合后，激活P59\P56\ZAP70激酶，形成CD45依赖的一组信号。信号引起TCR的ITAM磷酸化(激酶lck或fyn),ITAM磷酸化后募集70kDa的syk家族激酶ZAP70，并与ZAP-70的SH2区域偶联。ZAP-70由lck激活后，可将LAT的酪氨酸磷酸化，进而募集结合分子(Grb2)和信号分子(SLP-76\SoS)，导致下游信号通路的激活。

CD28属于CD28家族成员，配体是B7-1(CD80)和B7-2(CD86)。CD28由两条多肽链通过二硫键组成的同源二聚体构成。胞外有1个IgSF的V样区，CD28分子V样区高度保守的MYPPPY基序是B7分子结合部位。CD28分子的胞质区带有ITAM，参与传递T细胞活化的第二信号。在外周淋巴细胞中，CD28+细胞占54%-86%，包含几乎所有的CD4+和50%CD8+T细胞。

图2：T细胞激活信号图

CD28分子与APC上B7作用后，激活src家族的lck，在lck的作用下，CD28胞内去和p72-ITK/EMT(酪氨酸激酶)的磷酸化以及磷酸肌醇-3激酶(PI-3激酶)聚集。

未致敏的T细胞接受第一信号后，需要有共刺激分子提供的第二信号T细胞才能被激活。没有第二信号，许多信号如IL-2的基因不发生转录激活，没有IL-2的作用，获得了抗原识别信号的T细胞不能进入增殖阶段，呈现无能状态，还可发生凋亡。

激活的T细胞开启转录因子的活化和转位，基因的转录激活、新分子的合成和表达、细胞因子的分泌、进入细胞周期、细胞亚群的分化和免疫记忆的形成等。

在CAR-T获TCR-T的开发过程中，T细胞同样需要激活和增殖。科学家采用CD3和CD28的抗体作为T细胞激活的第一信号和第二信号的配体，开启T细胞的激活状态。

来源于优宁维药物研发官网