糖尿病是一种复杂的疾病。有多种分子途径影响和促进疾病的进展，影响着几乎所有主要的身体器官，如：心脏、肾脏、血管和神经等，并影响着全世界数百万人的生活。研究表明，每年约有160万人的死亡可直接归因于糖尿病。

糖尿病的特点是血糖水平高，最常见的糖尿病是2型（约90%），当身体停止分泌胰岛素或分泌降低时就会发病。1型糖尿病是一种慢性疾病，胰腺本身不分泌胰岛素或分泌不足。这就意味着找到一种有效治疗方法，至关重要。

α细胞和β细胞共同参与2型糖尿病的致病机理。β细胞减少胰岛素的产生，α细胞增加胰高血糖素的产生，胰高血糖素起着将储存在肝脏和肌肉中的糖原转化为葡萄糖的作用。此外，细胞还产生激素淀粉酶，控制进食后葡萄糖释放到血液中的速度。

全身的肌肉组织通过对胰岛素产生抵抗和不能吸收葡萄糖来满足细胞能量需求而导致血糖升高。增加葡萄糖以满足细胞能量需求。

2型糖尿病患者的脂肪细胞表现出脂肪和其他脂质的分解增加，这有助于胰岛素抵抗，并增加全身的脂肪沉积。

是葡萄糖储存的主要部位，弥补身体使用葡萄糖能力的下降，并增加葡萄糖的产生。

肠道内的肠促胰岛素的激素的产生减少，并对其作用产生抵抗力。肠促胰岛素会刺激身体在进食后产生胰岛素，也会减缓胃的排空，从而促进饱腹感，延迟葡萄糖释放到血液中。

胰腺α细胞通路：低血糖触发Ca²⁺进入α细胞，细胞内cAMP水平升高，导致含胰高血糖素颗粒的胞吐。胰高血糖素与其自身的受体结合，并通过cAMP的产生正向调节其分泌。高血糖通过降低Ca²⁺来抑制胰高血糖素的分泌。胰岛素通过激活PI3K/AKT通路负调控胰高血糖素的分泌，导致膜超极化。生长抑素也通过其受体，通过抑制cAMP的产生而产生负调节作用。

胰腺β细胞途径：胰岛素分泌。高血糖触发Ca²⁺进入β细胞。Ca²⁺驱动cAMP的产生和ERK1/2和CREB的磷酸化，导致胰岛素基因的转录和分泌。肠促胰岛素激素GLP-1和GIP升高葡萄糖介导的胰岛素分泌通过结合其特定的Gs蛋白偶联受体和诱导cAMP的产生。

胰腺β细胞的细胞途径：存活/增殖。β细胞的生长和存活受到多种刺激的调节，包括营养物质、激素和生长因子：葡萄糖通过ERK/CREB和cAMP通路诱导IRS基因的转录和激活。由β细胞和IGF-1分泌的胰岛素结合它们自身受体，磷酸化IRS1/2，进而激活PI3K/AKT/mTOR通路，导致细胞增殖和蛋白质合成。激活的GLP-1和GIP受体也通过cAMP的产生和ERK/CREB的激活途径具有抗凋亡和增殖的作用。GLP-1还激活EGFR，激活PI3K/AKT/mTOR通路。

胰腺β细胞通路，1型糖尿病的炎症（T1D）：在T1D中，浸润性免疫细胞（巨噬细胞和T细胞）分泌促炎细胞因子（IL-1和IFNγ）并激活Fas受体，导致细胞功能障碍（胰岛素产生的损失）和细胞凋亡。IL-1β激活应激和炎症信号通路JNK、p38 MAPK和NFKb，这些信号通路控制着许多参与细胞功能、炎症、应激反应和凋亡的基因。IFNγ特异性激活STAT1。细胞凋亡是由半胱天冬蛋白酶家族协调的。

胰腺β细胞通路，2型糖尿病的炎症（T2D）：在T2D中，糖脂毒性或高血糖通过激活炎症信号通路诱导β细胞功能障碍。促炎性因子IL-1β释放。Toll样受体的激活介导趋化因子释放。M1巨噬细胞招募。

肌肉细胞通路：胰岛素刺激导致其受体自磷酸化，随后IRS1/2磷酸化，并通过PI3K通路进行信号转导。随后AKT的磷酸化导致GLUT4转位到细胞肌膜和更多的葡萄糖摄取，GSK-3磷酸化的糖原合成和S6RP和EIF4e磷酸化的蛋白质合成。除了通过PI3K发出信号外，胰岛素还可以激活丝裂原活化蛋白（MAP）激酶ERK，导致基因表达并调节增殖和分化过程。

脂肪细胞：通过激活PI3K/AKT通路的葡萄糖摄取细胞增殖。通过MAPK通路增殖。通过激活转导机制合成蛋白。在T2D中，活化的巨噬细胞诱导的炎症可能导致胰岛素抵抗：通过NFkB/JNK通路抑制IRS1。PI3K/AKT信号同时受到抑制。减少葡萄糖摄取。

肝细胞通路：胰高血糖素刺激导致Gq被招募到受体，随后产生IP-3、IP-1，并激活内质网钙释放通道。胰高血糖素的刺激也会导致cAMP的产生，并最终通过招募Gαs到受体而导致CREB磷酸化。Gαs通路的激活负责糖酵解和糖异生的增加，以及糖原分解和糖生成的减少。胰岛素刺激导致其受体自磷酸化，随后IRS1/2磷酸化，并通过PI3K通路进行信号转导。随后的AKT磷酸化导致糖原分解、糖异生减少，糖酵解和糖生成增加。

肠道L细胞通路：在L细胞中，血糖水平升高触发Ca2+进入L细胞，导致GLP-1分泌。GRP、GPR120、GPR49是L细胞中GLP-1分泌的有效刺激因子。对这些受体结合Gq蛋白，然后产生IP-3、IP-1，激活内质网钙释放通道。GIPR、GPR110和TGR5通过Gαs的募集刺激腺苷酸环化酶的激活，导致cAMP的增加，并最终释放GLP-1。SST5R通过招募Gi和抑制腺苷酸环化酶来抑制这些受体的作用。

来源于优宁维药物研发官网