OBI-992有何独特之处？
深入解析这款TROP2抗体药物偶联物
抗体药物偶联物（ADCs）是一类日益强大的癌症治疗药物，它将单克隆抗体的靶向精准性与小分子药物的细胞毒性效力相结合。通过将化疗药物特异性地导向肿瘤细胞，ADC旨在最大化抗肿瘤活性，同时最小化对健康组织的损伤。ADC设计的一个关键挑战在于选择正确的靶点和载荷——这些特性决定了药物的疗效、安全性和耐药性。
01.下一代ADC候选药物
Scientific Reports最新发表的一项研究介绍了OBI-992，这是一款靶向TROP2（滋养层细胞表面抗原2）的研究性ADC。TROP2是一种跨膜蛋白，在多种上皮癌中表达并与不良临床预后相关。OBI-992将新型抗TROP2抗体（R4702）与拓扑异构酶I（TOP1）强效抑制剂exatecan通过可切割的亲水性连接子结合。该研究提供了OBI-992全面的体外特性分析，包括其靶点结合特性、内化行为、耐药机制以及与PARP抑制剂的潜在协同作用。请继续阅读以了解它是否具备成为下一代ADC候选药物的潜力。
OBI-992的独特之处？
竞争性结合实验表明，OBI-992结合于TROP2富含半胱氨酸结构域（CRD）的独特表位。这使其区别于靶向TROP2的基准ADC药物（如：sacituzumab govitecan（SG）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）），这些药物结合的是低半胱氨酸结构域（CPD）。靶向CRD可能带来治疗优势，尤其对于CPD结构域突变导致耐药性的肿瘤。
OBI-992通过可切割的亲水性连接子将这种新型抗体（R4702）与exatecan（一种强效TOP1抑制剂）结合，支持药物在肿瘤细胞内的有效递送和载荷释放。
02.研究核心发现
1. 靶点结合与内化
ADC要引发细胞毒性，必须被靶细胞内化以释放治疗性载荷。内化实验显示，OBI-992及其母体抗体R4702能有效被BxPC-3和NCI-N87等癌细胞系内化。抗体与ADC版本的内化行为一致，表明偶联过程未损害细胞摄取能力。
2. 细胞毒性及DNA损伤
为评估靶向TOP1的ADC相对效力，研究人员测量了exatecan、DXd和SN-38在不同癌细胞类型中的细胞毒性。 OBI-992采用强效TOP1抑制剂exatecan作为载荷。在细胞毒性实验中，exatecan在多种癌细胞类型中的效力比DXd或SN-38高出2-5倍。研究使用Promega的CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay和CellTiter-Glo® 3D Cell Viability Assay分别评估ADC在2D和3D培养模型中的效力。这些检测通过ATP定量活细胞数量，实现了药物疗效的精确比较。 在前列腺癌3D球体模型中，OBI-992与Dato-Dxd均表现出强细胞毒性，而SG在更低浓度下即显示出较高细胞毒性。CellTiter-Glo® 3D检测在测量致密球体结构的ATP含量和代谢活性方面具有特殊价值，而传统活力检测对此类结构可能难以准确评估。
3. 耐药机制
为评估潜在耐药性，研究人员构建了对SG、Dato-DXd或OBI-992耐药的DLD-1结直肠癌细胞系。蛋白质印迹分析显示，与多药耐药相关的流出泵BCRP表达在SG和Dato-DXd耐药细胞中上调，但在OBI-992耐药细胞中未出现。这一发现与exatecan作为弱BCRP底物的特性相符，提示OBI-992可能更少受化疗药物常见的基于药物外排的耐药机制影响。 与Dato-DXd耐药株中TROP2显著下调不同，OBI-992耐药株仍保持较高的TROP2表达，表明其即使在长期暴露后仍可能保留靶向治疗能力。此外，三种耐药细胞系中均未检测到另一种ABC转运体P-gp的差异。
4. 与PARP抑制剂的协同作用
研究还评估了OBI-992与PARP抑制剂（一类通过破坏DNA修复通路起效的药物）的联用效果。研究人员通过筛选研究评估exatecan协同四种FDA批准PARP抑制剂的细胞毒性。与Talazoparib联合治疗在乳腺癌、胃癌和胰腺癌细胞系中显著增强细胞毒性。蛋白质印迹证实联合治疗组细胞DNA损伤标志物γH2AX表达增加，提示协同效应。这些结果表明OBI-992在BRCA突变肿瘤之外可能具有更广泛治疗窗口。
总结：对ADC研发的启示
OBI-992展现出多项使其成为ADC领域有力竞争者的特性：
⦁ 独特表位靶向：结合唯一的CRD区域可减少与现有ADC的交叉耐药性 ；
⦁ 降低耐药风险：耐药细胞中无BCRP上调，支持其在多药耐药癌症中的应用潜力 ；
⦁ 强效载荷：exatecan展现出强细胞毒性且所需DAR（药物抗体比）更低 ；
⦁ 3D模型有效性：CellTiter-Glo®检测为球体模型中ADC活性提供可靠数据——这对模拟体内环境至关重要 。
03.结论
本研究展示了内化追踪、细胞毒性分析和耐药研究等多种工具如何推动ADC开发。同时印证了Promega检测方案在评估ADC效力和作用机制中的实用性。CellTiter-Glo®、RealTime-Glo™检测以及内化分析等工具是我们的ADC发现与开发解决方案核心，旨在从靶点验证到功能性筛选全程优化研究流程。
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参考文献：
Chang, T.-Y., Lin, C.-J., Wen, S.-N., Wu, Y.-C., Wei, C.-Y., Huang, J.-Y., Tsao, Y.-H., Chen, Y.-J., Tang, W.-C., Wu, Y.-C., Lee, W.-H., Huang, T.-Y., Kuo, T.-M., Li, W.-F., & Lai, M.-T. (2025). Preclinical evaluation of a novel antibody–drug conjugate OBI-992 for Cancer therapy. Scientific Reports, 15(1).
04.相关产品及资源
| 产品 | 规格 | 目录号 |
| CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay |
10ml 10x10ml 100ml 10x100ml |
G7570 G7571 G7572 G7573 |
| CellTiter-Glo® 3D Cell Viability Assay |
10ml 10x10ml 100ml 10x100ml |
G9681 G9682 G9683 |
| pHAb Thiol Reactive Dye |
250ug 1mg |
G9831 G9835 |
| pHAb Amine Reactive Dye |
250ug 1mg |
G9841 G9845 |
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关于Promega公司
普洛麦格公司（Promega Corporation）是为生命科学行业提供创新解决方案和技术支持的领先者。公司拥有超过4,000种产品的产品组合，服务于细胞生物学、DNA、RNA及蛋白质分析、药物研发、人类身份鉴定、分子诊断等生命科学领域。过去45年间，这些工具与技术的应用范围持续扩展，目前被全球科研机构、法医部门、制药企业、临床诊断实验室，以及兽医、农业和环境检测领域的专业人员使用。普洛麦格总部位于美国威斯康星州麦迪逊市，在16个国家设有分支机构，并通过50余家全球经销商提供服务。更多信息请访问：www.promega.com。
