转录增强相关结构域 (transcriptional enhanced associate domain, TEAD) 蛋白是转录因子TEAD家族中的一种,可调节细胞增殖和干细胞功能,在肿瘤发生中具有重要的作用。TEAD蛋白的表达在许多类型的癌症中往往异常升高,包括胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等;此外,通过调节TEAD蛋白的表达水平,可以控制细胞的增殖和分化,从而实现组织器官的再生。因其在癌症治疗和再生医学中的潜力,该靶点也吸引了越来越多研究者的关注。
TEAD蛋白是Hippo信号通路的下游效应子,当上游信号(如受体激活)导致MST1/2磷酸化时,典型的Hippo信号通路被打开。然后MST1/2磷酸化LATS1/2, LATS1/2磷酸化YAP/TAZ,从而抑制YAP/TAZ进入细胞核。然而,当Hippo处于“关闭”状态时,YAP/TAZ能够进入细胞核,在那里它们与TEAD1-4结合并激活转录,加速细胞增殖。TEAD并不能直接激活转录,需要辅助激活剂(例如YAP,TAZ,VGLL和p160蛋白等)的帮助,TEADs与不同辅助因子的相互作用可以驱动不同的转录和形态学结果。
TEAD1/2/3/4是转录因子TEAD家族中的不同成员,几乎所有组织都表达至少一种TEAD基因,而某些组织表达全部四个基因,表明TEAD在生物体内具有多种不同的功能和调节作用。此外,通过对TEAD蛋白的结构研究显示,它们包含两个主要结构域——N端的DNA结合域(DBD)和C端的YAP / TAZ / VGLL结合域(YBD)。这两个结构域由大约90–100个氨基酸的序列连接,且该序列在TEAD1-4之间具有较低的同源性,因此这种结构特点为开发选择性TEAD靶点蛋白的抑制剂或激活剂提供了潜在的靶点。
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TEAD1
TEAD1在心脏发育和心肌分化中发挥关键作用。通过与特定基因的结合,TEAD1促进心脏细胞的分化,调节心脏发育过程中的基因表达。此外,有报道指出,TEAD1可能与神经发育的基因调控有关,这为我们理解神经系统的发育提供了新的视角。同时,它还可能与神经发育的基因调控有关。
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TEAD2
TEAD2的作用尚不完全明确,已有报道发现TEAD2可促进肝癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的进展。
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TEAD3
相比之下,TEAD3靶点蛋白的功能尚不明确,还需要进一步的研究和探索。
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TEAD4
TEAD4的主要功能与胚胎植入有关。TEAD4靶点蛋白主要参与胚胎植入的生物学过程。胚胎植入是指早期胚胎与母体子宫壁紧密连接的过程,是妊娠建立和成功所必需的。TEAD4通过调节相关基因的表达,促进胚胎植入的过程。
TEAD1/2/3/4靶点在调节细胞增殖、干细胞功能、心脏发育、神经发育以及癌症发生和发展等方面具有潜在的应用价值。通过深入探讨其结构和功能,我们有望揭示更多关于生命活动的奥秘,并为疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
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