PARP和DDR通路：PARP抑制剂与癌症治疗

我们的细胞及其所包含的DNA时刻受到来自外部因素（如电离辐射、紫外线和环境毒素）的攻击。内部细胞过程也可能产生代谢产物，例如活性氧物质，对DNA造成损害。

大多数情况下，DNA损伤会导致DNA分子永久性改变，包括DNA错配、单链断裂（SSBs）、双链断裂（DSBs）、交联或碱基或糖的化学修饰。如果不加以修复，DNA损伤可能导致基因组不稳定、突变、异常转录以及致癌转化。

1.PARP/DDR通路与药物发现

2.什么是PARP-1？

PARP-1属于PARP蛋白质家族的一员，大部分成员位于细胞核内。尽管这些蛋白质的功能各异，但它们都具有一些共同的基序，包括一个DNA结合域、一个保守的催化域和一个由胱天蛋白酶（caspase）切割的域（3-6）。当PARP-1与受损DNA中的SSB或DSB结合时，其构象发生变化，并合成聚(ADP-核糖)或PAR链，同时消耗NAD+。这些附着在PARP-1底物（包括PARP-1自身）上的PAR链会触发其他酶的活动，控制包括DNA修复在内的多种细胞反应（7）。

PARP-1在各种细胞死亡形式中的作用已经被广泛研究。虽然涉及多个复杂的途径，但其作用机制通常包括所谓的“自杀性蛋白酶”作用，这些蛋白酶将PARP-1切割成特定的小片段，每个片段分别调控独特的细胞死亡通路（4）。最著名的例子是caspase-3或caspase-7切割PARP-1，从而抑制DNA修复过程，最终导致程序性细胞死亡或凋亡（4）。

3.合成致死性

考虑到PARP-1在修复受损DNA中的重要性，人们可能会觉得投入大量精力开发PARP-1抑制剂似乎自相矛盾。然而，在癌症治疗中，放射疗法或化疗都是设计通过破坏肿瘤细胞的DNA使其到达无法避免死亡的程度。在这种情况下，阻止细胞自然的DNA修复机制发挥作用是理想的。此外，对于由一个或多个DDR通路缺陷引起的癌症，肿瘤细胞分裂速度更快，且相比正常细胞只拥有部分功能性的DDR相关酶。这种差异使得利用特定DDR抑制剂以“合成致死性”的方式更容易靶向并摧毁肿瘤细胞，同时保护正常细胞不受伤害（8,9）。

首批获得临床批准的PARP抑制剂就是利用合成致死策略来治疗由BRCA突变引发的乳腺癌和卵巢癌（10）。目前大多数PARP-1抑制剂通过与PARP-1的催化域结合，抑制底物上PAR链的添加，并将PARP-1困在DNA损伤位点（9）。被困住的PARP-1会阻止DNA复制，导致基因组不稳定。进一步来说，这些复制缺陷细胞释放出胞浆DNA，激活适应性免疫反应，从而消灭肿瘤细胞（9）。

尽管过去十年我们对PARP抑制剂的工作原理有了显著的理解提升，但仍有许多知识需要探索。诸如对PARP抑制剂的抗药性问题以及PARP抑制剂联合化疗治疗效果参差不齐等挑战（9），必须在临床环境中解决，以改善治疗结果。进一步的研究应能细化治疗策略，最大限度地发挥这一有前景的抗癌药物类别的潜力。

参考文献：

• Chatterjee, N. and Walker, G.C. (2017) Mechanisms of DNA damage, repair and mutagenesis. Environ. Mol. Mutagen. 58(5), 235–263.

• Li, L-Y. et al. (2021) DNA repair pathways in cancer therapy and resistance. Front. Pharmacol. 11, 629266.

• Boulares, A.H. et al. (1999) Role of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage in apoptosis. J. Biol. Chem. 274(33), 22932–22940.

• Chaitanya, G.V. et al. (2010) PARP-1 cleavage fragments: signatures of cell-death proteases in neurodegeneration. Cell Commun. Signal. 8, 31.

• Morales, J.C. et al. (2014) Review of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer and other diseases. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 24(1), 15–28.

• Bai, P. (2015) Biology of poly(ADP-ribose) polymerases: The factotums of cell maintenance. Mol. Cell 58, 947–958.

• Ko, H.L. and Ren, E.C. (2012) Functional aspects of PARP1 in DNA repair and transcription. Biomolecules 2, 524–548.

• Cheng, B. et al. (2022) Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur. J. Med. Chem. 230, 114109.

• Wicks, A.J. et al. (2022) Opinion: PARP inhibitors in cancer—what do we still need to know? Open Biol. 12, 220118.

• Faraoni, I. and Graziani, G. (2018) Role of BRCA mutations in cancer treatment with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Cancers 10, 487.

相关资源：

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