银屑病（psoriasis）俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性皮肤炎症性疾病，表现为大量炎症细胞浸润、血管过度增生和表皮异常增殖分化等，其中表皮角质形成细胞与免疫细胞的相互作用是疾病进展的重要因素[1]。Th17和γδT细胞等产生的白细胞介素17A（IL-17A）是银屑病中关键的致炎因子，促进角质形成细胞产生炎症因子、趋化因子和抗菌肽，招募T 细胞和中性粒细胞的浸润[2]。但是，IL-17A调控角质形成细胞促进炎症的分子机制仍待阐明。揭示皮肤角质形成细胞中的FXYD3分子受到IL-17信号的正向调控，并可通过促进IL-17信号形成放大炎症的正反馈，加剧银屑病进程。本研究发现了钠钾泵调节蛋白FXYD3在皮肤免疫稳态中的作用，并可望为银屑病治疗提供新的潜在靶点。

FXYD3属于FXYD蛋白家族成员，是钠钾ATP酶b亚基的调节蛋白，在多种类型肿瘤如乳腺癌、前列腺癌中异常表达[3,4]。王青青课题组之前的研究揭示，FXYD3能促进雌激素受体阳性的乳腺癌干细胞的维持和对他莫昔芬的耐药[5]。有趣的是，课题组分析银屑病患者的临床样本发现，银屑病皮损部位FXYD3表达水平明显升高。经anti-TNF和anti-IL-17R等抗体类药物治疗的银屑病患者，其表皮细胞中FXYD3水平显著下调，提示FXYD3可能在银屑病进展中发挥重要作用。

课题组进一步利用咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型，发现表皮细胞特异性敲除FXYD3的小鼠皮肤中，炎症因子IL-6、IL-1β和趋化因子CXCL1、CCL20等显著减少，组织中免疫细胞浸润明显下降，疾病表型显著缓解。既往研究报道，TRAF3是IL-17信号中的负调控分子[6]。本研究中课题组发现FXYD3能与IL-17R竞争性结合TRAF3，促进角质形成细胞中IL-17R-ACT1复合物形成，增强IL-17信号和下游NF-κB和MAPK信号激活。另一方面，IL-17A和TNF-α等能显著诱导FXYD3的表达上调，促进FXYD3与TRAF3结合，形成炎症的正反馈环路，加重银屑病进程。

图1 FXYD3调控角质形成细胞中IL-17A信号

(图源：Yang W, et al., Cell Mol Immunol, 2023)