移植病人需长期服用免疫抑制剂来抑制免疫系统的排异反应以确保移植器官的健康存活。免疫抑制剂的使用会减弱疫苗诱导的体液和细胞免疫反应，致使这些病人在感染新冠后更易发展为重症病例。此外，移植病人在感染新冠可能需要更长的时间来清除体内的病毒（可长达2个多月），变相的为新的变种病毒的出现提供条件。

该研究表明不同免疫抑制剂的组合使用在移植病人中对新冠疫苗（mRNA）诱导的细胞免疫有不同程度的抑制作用。其中钙调磷酸酶（calcineurin），霉酚酸（mycophenolate mofetil），和强的松（prednisone）三种药物的组合对mRNA新冠疫苗诱导的细胞免疫抑制作用最强。进一步研究发现移植病人在感染新冠后清除病毒的速度与新冠疫苗诱导的T细胞反应强度成反比，表明T淋巴细胞，尤其是CD8阳性 T细胞在清除体内病毒中发挥着至关重要的作用 （图1）。

图1：A-C: 不同免疫抑制剂的组合使用在肾脏移植病人体内对新冠疫苗诱导的细胞免疫反应有不同程度的抑制作用。D-E:肾脏移植病人在感染新冠后清除病毒的速度与新冠疫苗诱导的T细胞反应强度成反比

目前的新冠治疗方法，包括单克隆抗体和抗病毒药物对感染新冠的移植病人的治疗效果微乎其微。因此，移植病人迫切的需要一种新的新冠治疗方法。而且，已经有研究组开始用T细胞对新冠重症患者进行治疗测试。因此，为了使转输的T细胞在服用免疫抑制剂的移植病人体内发挥作用，该课题组发明了针对新冠移植病人，可以拮抗免疫移植剂的新冠特异性T细胞用于细胞治疗（图2）。

图2：用于治疗新冠肺炎的TCR-T细胞研发过程

基于移植病人的临床数据，该研究组靶向相关免疫抑制剂信号通路进行深入研究。钙调磷酸酶通过与细胞内的钙调磷酸酶B亚基（calcineurin B subunit (CnB)）结合来抑制T细胞的活化，而霉酚酸则通过与细胞内的内啡肽脱氢酶2（Inosine-5’-monophosphate dehydrogenase 2 (IMPDH2) ）相互作用来限制T细胞的增殖。该研究组先使用TCR单细胞测序的方法从新冠康复病人或者新冠疫苗接种志愿者体内找到了新冠特异性CD8 阳性 T细胞的TCR序列，体外扩增TCR mRNA。然后使用mRNA电转的方法，将突变的CnB和 IMPDH2 mRNA与新冠特异性T细胞的TCR mRNA一起转进体外扩增的CD8 阳性T细胞中，从而制造出可以同时拮抗免疫抑制药物钙调磷酸酶和霉酚酸的新冠特异性CD8 阳性T 细胞。该方法可以在短时间内获得大量的自体特异性T细胞用于临床治疗。

该发明的另一大优势是基于mRNA在细胞内被翻译成蛋白质后就会被降解从而不涉及基因编辑，使得制造出的特异性CD8 阳性T细胞是短暂的，包括新冠特异性TCR和拮抗免疫抑制剂拮抗蛋白的表达 （3至5天）。之后这些T细胞不再表达特异性TCR和免疫抑制剂拮抗蛋白，同时恢复对免疫抑制剂的敏感，从而有效的预防了排斥反应，为需要长期服用免疫抑制剂的移植病人面向新冠病毒感染时提供了额外的安全保障。另外，该TCR-T细胞治疗具有广泛性意义， 可针对不同新冠病毒亚型（如德尔塔，奥密克戎及后续变种病毒），其对应的人类组织相容性抗原类型（HLA）涵盖了世界各大洲的人种。

这项研究表明TCR-T细胞治疗用于长期服用免疫抑制剂的新冠移植病人是可行的，将使移植病人在新冠治疗中获益。