说起mRNA想必大家都知道，它在细胞中的蛋白质合成过程中起着至关重要的作用。在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA流向RNA，再到蛋白质。mRNA是一种中间分子，它携带着DNA中编码的遗传信息，传递给细胞内用于产生蛋白质的机制。那么mRNA分子如何作为药物治疗相应的疾病呢，下面就跟着小编一起来了解一下吧。
核酸药物(mRNA药物)是一类利用核糖核酸(RNA)分子的药物，其中最为突出的代表是mRNA(信使RNA)。mRNA在1961年首次被发现，1987年Malone发现mRNA分子和脂滴混合后能够进入细胞表达目的蛋白，这一发现拉开了RNA作为药物研究的序幕[1]。Kaikó发现RNA在细胞内激活了天然免疫系统导致外源RNA在体内的稳定性较差，并于2005年将修饰碱基应用至mRNA合成，修饰后的mRNA可逃避天然免疫系统的识别，成功减少了天然免疫应答的激活，mRNA稳定性大大增加从而增加了mRNA成为药物的可能性[2]。
目前，mRNA药物的研究和应用已经取得了一些令人瞩目的成果，其中最为著名的就是mRNA疫苗。在疫情影响之下，mRNA疫苗成为生物药领域的黑马，在2021年全球药物销售量排行中，Pfizer和BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗Comirnaty®超过AbbVie公司的抗炎药Humira®，以销售额367.81亿美元排名第一；而Moderna的新冠mRNA疫苗Spikevax®以176.65亿美元的销售额在2021年的全球药物中排名第三[3]。民生证券研报预测，非新冠mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元，mRNA产业链市场前景广阔[4]。
图1 基于mRNA的药物技术开发的一些关键发现和进展的里程碑[5]
mRNA疫苗的作用机制
mRNA疫苗是一种新型疫苗，mRNA疫苗是基于mRNA指导蛋白合成的特性，在体外设计合成的含有编码特定抗原的mRNA序列，经过必要的修饰和纯化等加工，通过不同的方式递送至人体细胞内，直接翻译产生抗原蛋白，模拟病毒感染并引发机体产生特异性免疫反应[6]。
图2 mRNA疫苗的作用机制
疫苗构建：mRNA疫苗包含着一种合成的mRNA分子，其中包含了病原体（例如，病毒）的部分遗传信息。这通常是与病毒表面蛋白有关的信息，该蛋白是免疫系统识别并产生抗体的目标。
注射进入细胞：mRNA疫苗通过注射进入接受者的细胞。在COVID-19 mRNA疫苗中，这可能是通过注射进入肌肉细胞。
细胞内转录和翻译：一旦mRNA进入细胞，细胞的机器将开始读取这个mRNA并使用其编码的信息来合成相应的蛋白质。在mRNA疫苗中，这是病毒表面蛋白的合成。
蛋白质的表达：合成的蛋白质是病毒表面蛋白或与病原体相关的其他蛋白质。这个蛋白质并不会使人患病，因为它仅是病原体的一小部分。
免疫系统响应：细胞开始展示合成的病原体蛋白质，激发免疫系统的注意。免疫系统识别这个蛋白质为外来物质，并启动针对它的免疫反应，包括产生抗体和激活T细胞等。
免疫记忆：由于免疫系统已被“训练”来对这个病原体蛋白质做出反应，它在将来再次暴露于实际病原体时能够更快、更有效地应对，产生更强大的免疫记忆。
图3 mRNA疫苗的免疫应答[4]
对于COVID-19而言，mRNA疫苗的设计是针对SARS-CoV-2病毒的表面蛋白（刺突蛋白）。两种主要的mRNA疫苗是辉瑞-BioNTech合作的Comirnaty(BNT162b2)和莫德纳的Spikevax(mRNA-1273)这些疫苗已经在全球范围内被广泛使用，并显示出很高的安全性和有效性。
mRNA疫苗的优势
mRNA 在理论上能够表达任何蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病，用于精准的个体化治疗。与目前的疗法相比，mRNA优势主要体现在以下几个方面：
（1）安全性高，仅在细胞质内表达，无需进入细胞核，效率高，且没有整合进基因组的风险，免疫源性低，代谢产物纯天然，没有持续累积毒性的风险。
（2）靶点丰富，很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由RNA编码表达，且可分泌至胞外、靶向受体或循环系统，靶向性选择更加丰富。
（3）设计简便，序列易于修改，编码抗原序列的选择较为灵活，全长蛋白、肽表位等均可作为编码抗原。
（4）效率更高，转入细胞质即发挥作用，经修饰后表达大幅增强，可表达佐剂蛋白。
（5）生产快速、廉价、易扩展，不涉及活细胞培养从而规避污染风险。
表1 mRNA 疗法与其他常见疗法比较[4]
mRNA疫苗的应用
1. COVID-19疫苗
mRNA技术在开发COVID-19疫苗方面取得了重大突破。疫苗制造商如辉瑞（Pfizer-BioNTech）和莫德纳（Moderna）开发的COVID-19 mRNA疫苗在全球范围内被紧急使用，为应对新冠病毒提供了一种新的防控手段。
2. 流感疫苗
mRNA技术也被用于研发流感疫苗。这种疫苗相对于传统的流感疫苗制备过程更加灵活，可以更迅速地适应新的流感病毒株的变异。
3. 其他传染病疫苗
除了COVID-19和流感之外，mRNA技术还在研发用于预防其他传染病的疫苗，如流感病毒mRNA疫苗、狂犬病毒mRNA疫苗、埃博拉病毒mRNA疫苗、寨卡病毒mRNA疫苗和其他病原体引起的疾病。
4. 癌症免疫疗法
mRNA技术还被用于癌症治疗，通过使肿瘤细胞表达特定抗原，促使免疫系统攻击肿瘤。截止目前，mRNA疫苗已广泛应用于前列腺癌、急性骨髓白血病、转移黑色素瘤、等多种类型肿瘤的治疗研究中[7]。
5. 个性化疫苗
mRNA疫苗的灵活性，使得个性化疫苗的开发成为可能，因为可以根据患者的基因信息来定制特定的治疗方案。
总体而言，mRNA疫苗的应用范围正在不断扩大，这一技术具有较高的灵活性和快速响应能力，使其成为未来疫苗研发领域的重要方向之一。
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参考文献
[1] Dolgin E． The tangled history of mRNA vaccines． Nature, 2021, 597( 7876) : 318-324．
[2] Katalin Karikó, Buckstein M , Ni H ,et al.Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.DOI:10.1016/j.immuni.2005.06.008.
[3] 黄可,李山红. mRNA药物研究进展及市场应用分析[J]. 中国生物工程杂志, 2023, 43(6):113-124.
[4] 医药行业mRNA产业链深度报告：mRNA产业迎来历史机遇，国产力量加速崛起【民生证券】
[5] Xu S, Yang K, Li R, Zhang L. mRNA Vaccine Era-Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. Int J Mol Sci. 2020 Sep 9;21(18):6582.
[6] Gote V, Bolla PK, Kommineni N, Butreddy A, Nukala PK, Palakurthi SS, Khan W. A Comprehensive Review of mRNA Vaccines. Int J Mol Sci. 2023 Jan 31;24(3):2700.
[7] 王彧，白岳丘，田易晓，等． mRNA 疫苗在疾病预防与治疗中的研究进展与展望． 中国生物工程杂志，2022，42 ( 10 ) : 51-59．
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