阿尔茨海默症(AD)是一种常见的进行性中枢神经系统(CNS)退行性疾病，其影响患者心理和社会功能，降低患者生活质量，是老年人中最常见的痴呆类型。AD患者往往伴随着肠道微生物区系失调，丰度下降，有益菌数量减少的现象。这种失调不仅破坏了肠道屏障的完整性，同时导致肠道代谢紊乱和慢性炎症。与此同时，细菌及其代谢产物的趁机而入进一步扰乱糖代谢、神经元死亡，对大脑等多个器官造成影响，最终促进AD等疾病的发生。因此，微生物-肠-脑轴已被认为是治疗AD等神经退行性疾病的一个潜在治疗靶点，并且对肠道微生物区系进行干预已成为一种新的改善和治疗策略。
该文综述了肠道微生物区系在阿尔茨海默症疾病发展中的多通路作用，并提供了以肠道微生物区系为靶点的治理策略。
图1 多种风险因素通过调节肠道菌群加速AD病理发展
神经系统通路（图2）：肠道通过两条神经解剖学途径与大脑进行交流。首先是脊髓中的自主神经系统(ANS)和迷走神经(VN)直接在肠道和大脑之间进行相互信息交换，其次是通过肠道内的ENS和脊髓内的ANS和VN之间的双向通讯来实现肠道和大脑之间的双向通讯。他们的相互作用监测和整合肠道功能，并通过免疫和神经内分泌系统将大脑的感觉和认知中心与免疫激活、肠道通透性、肠道反射和肠道内分泌信号等外围肠道机制联系起来。在这个交流网络中，大脑影响微生物区系、肠道运动、感觉和分泌功能，而来自肠道和微生物区系的信号又影响大脑功能。
免疫系统通路（图3）：免疫系统受肠道微生物区系的调节，超过70%的可用免疫细胞存在于肠道。有害菌群过度生长或微生物群的多样性减少都会对肠道通透性产生或多或少的影响。在这种情况下，入侵的病原体，脂多糖以及某些代谢物会通过肠道进入血液，进而导致免疫系统释放多种炎症细胞因子。虽然免疫系统的这种策略在紧急情况下是必要且非常有效的，但肠道粘膜的慢性或持续性炎症反应可能会使免疫系统负荷过高，并导致慢性、过度活跃但无效的免疫反应。此外，来自外围的微生物可以进入大脑，或者定期重新激活潜伏在脑组织中感染的微生物，从而转变为有害的慢性炎症，进而促进Aβ过度沉积等AD的病理特征，加速AD的病理过程。微生物代谢产物和脂多糖也可进入大脑并引发神经炎症。因此，肠道微生物区系失调不仅影响肠道，而且还严重影响微生物区系和免疫细胞之间的平衡，这种肠道和大脑之间的恶性循环最终导致大脑中的多种神经性变。
小分子传递系统通路（图4）。短链脂肪酸（SCFAs）包括丙酸、丁酸和琥珀酸等，是由细菌发酵肠道中的膳食纤维和糖类形成并影响外周葡萄糖代谢、脂肪沉积和体重的调节。研究表明，阿尔茨海默病等神经系统疾病都与特定的SCFAs水平和产生它们的细菌的水平变化密切相关。在认知方面，SCFAs可改善突触可塑性相关蛋白的表达，在炎症方面，SCFAs可以抑制促炎细胞因子的表达，在血脑屏障方面（BBB），SCFAs可保护和修复BBB的功能和完整性。此外，除了短链脂肪酸，肠道微生物区系还能产生谷氨酸、γ-氨基丁酸、5-羟色胺和多巴胺等多种神经递质（NT）。这些神经递质极参与大脑的各种功能，包括运动、情绪、学习和记忆等，并在神经和心理方面发挥重要作用。
图4 肠道菌群通过调节小分子代谢物传递系统加速AD的发展
益生菌（图5）：1965年，Lilly etal.首次在文献中引入“益生菌”一词，并将其定义为“对宿主健康具有有益影响的低致病性或零致病性的活微生物”。益生菌可以调节肠道微生物区系的动态生态平衡，通过促进SCFAs的产生、调节细胞活性、增强保护性免疫反应和抑制促炎细胞因子的表达来调节肠细胞活性改善肠屏障功能完整性。在肠道菌群方面，益生菌调节肠道菌群丰富度，增加有益菌含量，降低由海军含量。在肠道菌群代谢物方面，益生菌调节肠道和血清SCFAs含量，增加神经元活动标志物含量。在神经炎症和Aβ蛋白形成方面，益生菌减少Aβ诱导的海马区神经炎症，减少Aβ的沉积。此外，作者还总结了各种益生菌在不同动物模型和临床中的应用和治疗结果。
图5 益生菌、益生元和FMT对AD患者的改善作用机制
益生元：益生元作为肠道微生物区系内益生菌的调节剂，被证明在增强双歧杆菌和乳杆菌等有益细菌方面具有明显作用，已被作为抑郁症、帕金森氏病和自闭症等神经和精神疾病治疗的辅助疗法。益生元增加肠道内SCFAs的产生，减少大脑中Aβ蛋白的沉积和神经炎症反应。然而在临床中益生元治疗仍缺少临床实验数据和标准化执行方案。
粪便微生物移植（FMT）：FMT 是一种通过把经过处理的健康人的粪便溶液转移到接受者的肠道中用于重建肠道菌群来治疗疾病的方法。目前，通过FMT对肠道微生物区系进行重新构建已经成功地用于治疗艰难梭菌感染。然而对于神经退行性疾病、炎症性肠病和代谢性疾病等人类疾病相关的试验目前还停留在临床前实验阶段，缺少临床实验结果，虽然这些结果都很希望，但都不是决定性的结果。
益生菌疗法或益生菌补充剂可以通过增加肠道微生物群的多样性和数量，改善肠道健康，从而对阿尔茨海默症等诸多疾病具有潜在的治疗作用。然而，目前还存在一些不足和缺陷：（I）缺乏足够的高质量多中心临床研究证据；（II）有效剂量和种类未知；（III）具体作用机制尚不清楚；（IV）患者生存率和存活时间问题；（V）副作用和安全性问题；（VI）酸碱不耐受问题。
近年来，FMT在阿尔茨海默症的治疗中也受到了关注，但是目前该领域的研究还比较有限，仍存在诸多缺陷与不足：（I）供体选择问题；（II）安全性问题；（III）缺乏标准化的FMT方案；（IV）免疫排斥反应问题。
综上所述，益生菌、益生元和FMT是相对安全，有效，副作用少，能够自下而上调节全身和脑部代谢改善AD病理的有效治疗策略，且益生菌相比于益生元和FMT应用更广泛，治疗效果似乎更佳。此外，鉴于肠道菌群在AD的发展中可能发挥的作用和对AD治疗的潜在影响，未来的研究将确定肠道微生物区系的调节以及和其他AD治疗方法的联用来进一步提高对AD患者的整体治疗效果。
