长期暴露于UV照射会导致皮肤损伤和皮肤过早老化。研究人员发现，在通过UV照射建立的皮肤成纤维细胞老化模型中，相关衰老标志物水平升高的同时转凝蛋白（TAGLN）的表达水平也显著上升（图1a-b）。但是TAGLN与光老化之间的关系还未被充分阐明。研究人员构建TAGLN过表达载体及相应的siRNA，进一步探讨TAGLN在皮肤老化中的作用。Western Blot结果显示，TAGLN的过表达或敲低对衰老相关标志物P53、MMP1和COL1A2的表达水平有调节作用（图1c-d）。并且，TAGLN的下调还能部分逆转UV诱导的SOD降低以及MDA和ROS上调（图1e-g）。进一步的研究分析发现，TAGLN引起的衰老相关标志物的变化可能是通过转录因子E盒结合锌指蛋白1（ZEB1）实现的。有趣的是，TAGLN过表达或敲低可以负向调节ZEB1的蛋白表达水平，但几乎不影响ZEB1的mRNA水平(图1h-j)。
图1 UV诱导皮肤成纤维细胞衰老与TAGLN和ZEB1的表达水平有关
（图源：Li Y, et al., Cell & Bioscience, 2023）
研究人员进一步对TAGLN调控ZEB1蛋白表达水平的分子机制进行了研究，通过质谱分别分析了TAGLN、ZEB1的互作蛋白，发现在UV诱导的细胞中，TAGLN主要通过竞争性与去泛素化蛋白1（USP1）结合，将其滞留于胞浆中，从而抑制USP1与ZEB1之间的相互作用，促进ZEB1泛素化降解，导致光老化(图2a-i)。
图2 TAGLN通过与USP1的竞争性相互作用促进ZEB1泛素化降解
（图源：Li Y, et al., Cell & Bioscience, 2023）
基于以上结果，研究人员靶向TAGLN与USP1的互作界面通过虚拟对接技术从天然植物分子库中初步筛选出了三种活性小分子以期能够竞争性结合TAGLN，保护ZEB1，进而实现抵抗光老化的目的。通过细胞水平的实验验证了三种候选小分子对UV处理的皮肤成纤维细胞的细胞活力及抗氧化能力的影响。综合考量了各项指标后，研究团队最终筛选出了一种名为“球姜酮”的萜类分子，能够在兼顾安全性的同时具有很好的抗氧化活性和清除自由基的作用，保护皮肤成纤维细胞抵抗UV辐射带来的光老化伤害(图3a-j)。
图3 Zer通过靶向TAGLN/USP1互作界面，保护ZEB1免受泛素化降解，从而发挥抗光老化作用
（图源：Li Y, et al., Cell & Bioscience, 2023）
然而，研究团队在建立动物光老化模型验证球姜酮的保护作用的过程中发现，由于皮肤的屏障功能和UV带来的表皮增厚往往导致活性物质的渗透性差，作用效果不理想。因此，该团队制备了一种富含Zer的纳米乳(NE-Zer)，提高了Zer的生物利用度和对UV照射导致的光老化的改善效果(图4a-l)。
图4 负载Zer的纳米乳能够抑制UV诱导的皮肤光老化损伤
（图源：Li Y, et al., Cell & Bioscience, 2023）
图5 NE-Zer通过靶向TAGLN抑制UV诱导的皮肤光老化损伤分子机制示意图
（图源：Li Y, et al., Cell & Bioscience, 2023）
