饮食是影响身体健康的重要因素，短期饮食的改变可以迅速改变人类肠道微生物群，促进某些细菌的生长[1-3]。然而，免疫系统是否能像微生物群适应饮食的快速变化一样快速地适应肠道微生物群的变化，目前尚不清楚。

 

 

为了探究短期饮食变化对免疫系统的影响，作者采用常规饮食(RD)和能量密集饮食(FD，富含动物源脂肪但缺少纤维)交替方式喂养小鼠。

 

图1. RD和FD交替喂养小鼠示意图

 

作者发现小鼠饮食转换后，体重、血清胆固醇水平、能量消耗和核心温度也会以振荡式发生变化。除此之外，回肠组织中的微生物群和转录组也显示出振荡模式。通过KEGG进行GSEA富集分析显示，参与免疫应答相关通路发生改变，其中TCR信号和JAK/STAT通路富集评分最高。另外作者发现首次改用FD饮食后，维持肠道稳态的关键细胞因子IL-17a、IL-17F和IL-22显著下调。

 

图2. 饮食干预期间回肠微生物群和转录组发生改变

 

短期转为FD饮食对于黏膜免疫会产生什么影响呢？作者使用鼠伤寒沙门氏菌(S.Typhimurium)感染小鼠，实验发现与对照RD饮食小鼠相比，改用FD的小鼠感染后体重明显减轻，小肠(SI)肠腔内容物、SI组织和肝脏中的细菌载量更高。与此一致，改用FD饮食的小鼠抵抗李斯特菌感染能力也减弱。作者使用卵清蛋白(OVA)诱导经典延迟型超敏反应，FD小鼠脚垫肿胀症状明显减轻。以上结果表明短期FD损害机体黏膜和全身免疫，并降低了抗原特异性CD4⁺T细胞的应答。

 

图3. 短期FD饮食损害机体免疫力

 

考虑到短期FD饮食抑制CD4⁺T细胞功能，以及导致IL-17A、IL-17F和IL-22等显著下调，作者进一步分析了CD4⁺ Foxp3^- T细胞。作者发现改用FD饮食小鼠，Th17细胞的比例和数量显著降低，IL-10⁺ Th17和exTh17细胞的频率和数量也显著降低。CD4⁺T细胞转录组也显示IL17re, Il22和Gzmb降低，由IL-17A、IL-17F和IL-22诱导的抗菌肽Reg3b和Reg3g在改换FD饮食后沿SI显着下调。以上数据表明短期饮食改变会改变肠道的免疫景观，抑制CD4⁺T 细胞，并导致黏膜III型细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22下调。

 

图4. 短期FD饮食影响肠道CD4⁺ T细胞

 

在OVA诱导的经典延迟型超敏反应模型中，转变为FD饮食后，OVA特异性CD4⁺T细胞表现出与免疫反应相关的通路显着下调，其中负调节T细胞激活(Zbtb32、Nt5e、Anp32a和Hdac7)和细胞因子产生 (Spry1、Maf、Tsc22d3和Jazf1)的基因在切换到FD后上调，而T细胞激活的关键基因(Tnfsf4、Lat、Trat1和Klrd1)、促进细胞因子产生(Bcl6、Ltb和Ly9)和I型干扰素基因(Irf7、Rtp4、Isg15和Gbp5)下调。饮食期间给予OVA刺激，FD组OVA特异性CD4⁺ T细胞呈现更低水平的Ifng和Gzmb，且Tnfa和IL-2表现出下降趋势。以上数据表明短期饮食变化损害外周抗原特异性CD4⁺T细胞的效应功能。

 

图5. 短期FD饮食损害抗原特异性CD4⁺T细胞

 

那FD饮食驱动的效应由什么介导？作者通过改变小鼠摄入的热量、脂肪和糖的配比，发现短期饮食导致的变化不依赖于脂肪，也不仅限于某种特定FD，而是缺乏膳食纤维的能量密集型饮食均会导致该效应。

 

图6. 缺乏膳食纤维的饮食方案损害免疫力

 

那缺乏纤维的饮食如何影响机体免疫力呢？肠道微生物群可以将膳食纤维分解为其代谢物，并对短期饮食变化做出快速反应。作者将FD和RD喂养小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠(GF)，发现接受FD组菌群的回肠和派尔结IL-17A和IL-17F水平更低。以上数据表明肠道III型免疫抑制取决于肠道微生物群的组成，而短期FD饮食转变会改变肠道微生物群的组成。

 

图7. 短期FD饮食抑制肠道III型免疫依赖于肠道微生物群

 

肠道微生物将膳食纤维发酵成短链脂肪酸(SCFA)，FD和RD之间的主要区别之一是FD中膳食纤维的含量较低。作者检测发现与接受RD饮食菌群的无菌小鼠相比，接受FD饮食菌群的无菌小鼠乙酸盐(C2)和丁酸盐(C4)的浓度更低。FD短期喂养小鼠回肠参与C2和C4合成的途径显着下调， C2和C4浓度更低，并且肠道IL-17A和IL-17F基因表达水平与C2和C4浓度呈正相关。

 

图8. 短期FD饮食减少肠道SCFA生成

 

作者通过分离小鼠派尔结和脾脏中的CD4⁺T细胞进一步分析短期FD饮食是否会改变黏膜和外周CD4⁺T细胞的代谢。派尔结CD4⁺T细胞在切换到FD后表现出氧化磷酸化(OXPHOS)、mTOR和糖酵解途径显著下调。SCFA可抑制HDAC增强mTOR途径促进细胞因子生成。使用C2+C4或 HDAC抑制剂曲骨抑菌素A (TSA)处理切换FD饮食小鼠的CD4⁺T细胞可明显增加p-rS6(mTOR下游)和线粒体功能，而添加mTOR抑制剂雷帕霉素可消除它们的作用。并且CD4⁺T细胞产生IL-17A、IL-17F和TNF-α的分泌也增加，这些细胞因子的增加也通过添加雷帕霉素而抑制。与派尔结CD4⁺T细胞中获得的结果一致，转为FD饮食小鼠的外周CD4⁺T细胞也显示OXPHOS能力受损，mTOR活性抑制以及线粒体嵴更松散。以上数据表明短期改用 FD会损害CD4⁺T细胞的mTOR活性和线粒体功能，从而导致细胞因子产生减少。

 

图9. 短期FD饮食改变CD4⁺T细胞的代谢

 

饮食行为和免疫反应之间存在紧密联系，那重新换回RD饮食是否可恢复有效的免疫力? FD喂养小鼠期间利用OVA进行初次致敏，转回RD喂养7或21天喂养后OVA再次致敏，在转回 RD喂养21天的小鼠脚垫肿胀明显恢复，而 7天的小鼠脚垫肿胀未恢复。FD喂养小鼠直接补充C2和C4也可恢复脚垫肿胀。用C2和C4补充喂养FD小鼠也可增加TH17细胞的比率并改善FD喂养的小鼠对金黄色葡萄球菌的敏感性。以上数据表明FD 引起的黏膜和全身免疫抑制可以通过改回富含纤维饮食恢复。

 

图10. 重新恢复富含纤维饮食可恢复黏膜和全身免疫力

 

最后作者也进行了一项针对膳食纤维的人类饮食干预研究。健康志愿者接受富含纤维饮食(FRD)5天，然后再转为低纤维饮食(FPD)5天。研究发现缺乏纤维显著改变了志愿者的肠菌组成，真杆菌等纤维发酵菌显著减少，人类肠道中主要的 C4生产者Agathobaculum butyrici Producens和Faecalibacter prausnitzii也显著减少，粪便中SCFA的浓度显著降低。志愿者外周血中共表达IL-17A和TNF-α的TH17和TH1细胞也显著减少。以上数据表明短期饮食干预可以显着改变人类的免疫反应。

 

图11. 短期饮食干预改变人类的宿主应答

 

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究表明了饮食行为和机体免疫反应之间的同步性，即使是短期从常规饮食转向盛宴饮食也会导致肠道和全身免疫力迅速受损，导致机体抵抗黏膜和系统性细菌感染能力减弱以及响应抗原能力受损。短期盛宴饮食导致CD4⁺T细胞代谢能力受损，无法达到适当能量水平响应TCR激活。重新引入富含纤维的饮食可有效重建T细胞代谢并恢复黏膜和全身CD4⁺T 细胞功能。