Notch信号通路在细胞命运决定、器官发育及组织稳态中发挥着核心作用。然而，其在癌症中展现出复杂的双重角色，既是推动肿瘤进展的“帮凶”，又是抑制恶性行为的“守护者”。2024年5月27日，浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士、朱丹华博士等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies 的研究论文，深入探讨了Notch信号通路在肿瘤背景下的研究进展，揭示了其在癌症发生和发展中的潜在机制及靶向治疗策略。小优将以该文献为基础，带您近距离瞧瞧Notch信号通路。
.png)
Notch信号通路由Notch受体、配体和下游效应分子组成。在哺乳动物中，存在四种Notch受体（Notch1-4）和五种配体（Jagged1、Jagged2、Delta-like1、Delta-like3和Delta-like4）。Notch受体是跨膜蛋白，包含多个表皮生长因子（EGF）样重复序列和一个负调控区（NRR），这些结构对受体的稳定性和配体结合能力至关重要。配体也是跨膜蛋白，与受体结合后启动信号传导。
Notch信号通路在进化过程中高度保守，是动物发育和稳态中多种生理机制的关键协调者。经典情况下，配体激活的Notch受体通过与DNA结合的CSL -共抑制复合体相互作用，启动下游靶基因的转录，形成经典Notch信号通路。此外，Notch信号还可以通过非经典途径发挥作用，这种途径不依赖于配体或CSL。经典Notch信号通路在细胞间相互作用和基因转录调控中发挥主要的生理功能，而非经典Notch信号则涉及多种信号通路之间的相互作用，以激活靶基因。
.png)
经典和非经典Notch信号通路示意图
经典Notch信号通路
经典Notch信号通路通过受体与配体的结合激活。Notch前体蛋白转运至内质网，其胞外段的表皮生长因子样结构域（EGF-like domain）在此经历糖基化修饰。经糖基化加工后的前体随后转移至高尔基体，由弗林蛋白酶样转化酶（furin-like convertase）在胞外段S1位点进行特异性切割，将Notch前体分解为两个独立片段：胞外结构域（NECD）和跨膜结构域（TMD）。这两个片段通过钙离子依赖的非共价键形成异源二聚体，最终组装为成熟的I型跨膜受体并转运至细胞膜表面。
当相邻细胞表达的Notch跨膜配体与受体结合后，ADAM金属蛋白酶家族成员（主要是ADAM10或ADAM17）会在受体S2位点进行切割，释放出部分胞外片段，形成由跨膜段和胞内段（NICD）构成的中间产物NeXT。该中间体随即被γ-分泌酶复合体在S3位点进行第三次切割，该过程依赖presenilin蛋白的催化活性。最终释放的Notch胞内结构域（NICD）通过核定位信号转运至细胞核内，其RAM结构域与转录因子CSL（CBF1/RBPJ）特异性结合，招募包括MAML1-3等辅激活因子在内的多蛋白复合体。这种复合体的形成可将原有的转录抑制复合体转化为激活复合体，进而启动下游靶基因的转录程序。值得注意的是，在缺乏NICD的情况下，CSL会通过募集辅阻遏蛋白复合物持续抑制靶基因表达，这种双相调控机制确保了Notch信号通路的精确时空控制。
非经典Notch信号通路
非经典Notch信号通路不依赖传统转录因子CSL（CBF1/RBPJ），可通过配体非依赖性方式激活，且无需Notch受体的蛋白水解切割。该通路在脊椎动物中主要参与谱系限制性祖细胞命运决定、特化分化及肿瘤发生等过程。研究证实，Notch可通过翻译后修饰调控Wnt/β-catenin、JAK/STAT、PI3K/AKT及NF-κB等多条信号轴，例如Notch3通过非经典途径诱导乳腺癌细胞中Wnt受体FZD7表达，并通过IKKα/IKKβ调控IL-6/JAK/STAT信号级联。
近年发现，非经典Notch信号存在多种新型作用模式：细胞外囊泡介导的Notch信号可独立于配体-受体互作驱动乳腺癌侵袭表型；Notch胞内结构域（NICD）可直接与mTOR-Rictor复合体互作激活AKT/PKB通路调控细胞存活；Notch与线粒体功能调控因子PINK1协同激活mTORC2/AKT信号，维持脑肿瘤干性。在肿瘤进程中，非经典Notch信号通过双重机制影响恶性表型：Notch1非经典活化维持黑色素瘤细胞增殖，而Notch3则通过诱导内皮细胞凋亡抑制肿瘤血管生成。这些发现不仅拓展了Notch信号的功能维度，更为靶向Notch通路的肿瘤治疗提供了新思路——针对其非经典途径的干预或可规避经典Notch抑制剂引发的肠道毒性等副作用。
相关研究工具：
抗体：
Notch1 (D1E11) XP® Rabbit mAb #3608
Cleaved Notch1 (Val1744) (D3B8) Rabbit mAb #4147
Notch2 (D76A6) XP® Rabbit mAb #5732
Notch3 (D11B8) Rabbit mAb #5276
Notch4 (L5C5) Mouse mAb #2423
Jagged1 (D4Y1R) XP® Rabbit mAb #70109
Jagged2 (C23D2) Rabbit mAb #2210
DLL3 (E3J5R) Rabbit mAb #71804
DLL4 (D7N3H) Rabbit mAb #96406
小包装抗体组合：
Notch Activated Targets Antibody Sampler Kit #68309
Notch Isoform Antibody Sampler Kit #3640
ELISA试剂盒：
PathScan® Cleaved Notch1 (Val1744) Sandwich ELISA Kit #7194
PathScan® Total Notch1 Sandwich ELISA Kit #7245
抑制剂：
Avagacestat (BMS-708163),γ-secretase抑制剂(abs810673)
Compound E，γ-secretase抑制剂（abs819520）
Crenigacestat(LY3039478),抑制 Notch-1 细胞内结构域（N1ICD）裂解的抑制剂(abs813713)
DAPT,γ-secretase抑制剂(abs810473)
FLI-06,Notch抑制剂（abs811411）
IMR-1，Notch抑制剂（abs816230）
IMR-1A， IMR-1 的代谢产物（abs814341）
LY-411575,γ-secretase抑制剂(abs810748)
RO4929097,γ-secretase抑制剂(abs812202)
Semagacestat,γ-secretase抑制剂(abs813434)
激动剂：
Valproic acid sodium salt，HDAC抑制剂，可诱导 Notch1 信号转导（abs817899）
Valproic Acid，HDAC抑制剂，可激活 Notch1 信号传递（abs811955）
618狂欢来袭
6月16-23日
CST全线抗体买二送一，助力科研通关
Notch信号通路与癌症
Notch信号通路在调控细胞命运中起关键作用，其异常激活与多种恶性肿瘤发生发展密切相关。研究表明，Notch家族受体（Notch1-4）及配体（JAG1、DLL4等）在消化系统、呼吸系统、血液肿瘤等疾病中呈现显著表达差异，并与肿瘤转移、耐药及不良预后相关。
在结直肠癌中，Notch1高表达促进淋巴转移，而Notch2低表达提示预后不良；肝癌中Notch3过表达与侵袭性增强相关。非小细胞肺癌中Notch1激活驱动化疗耐药，而小细胞肺癌中DLL3高表达成为免疫治疗新靶点。血液肿瘤如T细胞白血病中，Notch1突变占比超50%，与疾病进展直接相关。
Notch信号通路：癌症治疗的双刃剑
Notch信号通路通过调控上皮-间质转化（EMT）、肿瘤血管生成、肿瘤干细胞特性及代谢重编程，驱动癌症恶性进展。研究表明，Notch1激活可促进肝癌、头颈鳞癌等肿瘤的EMT进程，导致化疗耐药；DLL4/JAG1等配体通过调控血管内皮细胞成熟度，诱导异常血管生成，为肿瘤提供营养支持。在肿瘤干细胞层面，Notch3维持胶质瘤干细胞自我更新，而Notch4+黑色素瘤干细胞通过EMT增强转移能力。
代谢重编程方面，Notch通过激活c-Myc和mTORC1通路，促进糖酵解和谷氨酰胺摄取，助力肿瘤免疫逃逸。肿瘤微环境（TME）中，Notch信号重塑免疫抑制环境——肝癌中VEGF/Notch介导的胎肝样TME抑制抗肿瘤免疫，胶质瘤缺氧微环境通过DLL1片段释放加剧侵袭性。
值得注意的是，Notch具有双重角色：在皮肤鳞癌中，Notch1缺失导致β-catenin异常激活促癌；小细胞肺癌中Notch激活可抑制神经内分泌标志物表达。靶向策略需精准区分：γ-分泌酶抑制剂可阻断促癌信号，而特定亚型需激活Notch抑癌功能。目前针对DLL3的抗体药物已在小细胞肺癌临床试验中展现潜力，JAG1/Notch通路抑制剂联合化疗正成为结直肠癌治疗新方向。未来研究需解析微环境特异性调控机制，推动个体化靶向治疗突破。
Notch信号通路的双重角色使其成为癌症治疗的“双刃剑”。未来需深入解析其组织特异性机制，开发选择性靶向策略。结合多组学技术与人工智能，精准识别患者亚群，将推动个体化治疗时代的到来。正如综述所强调：“理解Notch的复杂性，是解锁其治疗潜力的关键。”
目前优宁维已开通官方WB、细胞、蛋白纯化及Biacore互助交流群，扫码添加优宁维实验小助理微信，发送您的单位、姓名及想要加入的社群名称即可入群，群内可抢先获知小优大学堂精彩课程表，还可获得各种实用的实验Tips，享受技术专家在线答疑，并且还有不定期的专属群福利，赶紧来加入吧！
引用文献：
