发现脂肪因子Omentin-1通过促进心肌细胞增殖停滞、代谢成熟调控出生后心脏成熟

心肌成熟是出生后心脏发育的重要过程，据报道新生儿心脏重量大约20-25 g、心腔容积20-22 mL、平均心输出量约0.43 L/min，而成年后心脏重量可高达300-350 g、容积为240-250 mL、平均心输出量约5-6 L/min。因此，为了满足出生后心脏泵血功能的需求，心肌细胞需经历成熟过程，促使心脏体积增大、收缩功能完善。出生后心肌成熟异常可导致结构性心脏病、心肌病、甚至心力衰竭，但目前促进心肌成熟的调节因子及其调控机制还未完全阐明。

报道了脂肪因子网膜素-1（Omentin-1）通过与骨形成蛋白7（Bone Morphogenetic Protein 7，BMP7）互作，结合BMP7并阻断其下游信号通路，发挥促进心肌细胞成熟作用，为心肌细胞成熟机制的理解提供新的视角和方法。

本研究发现，小鼠出生后心脏成熟过程中Omentin-1表达增多，而敲除Omentin-1能导致小鼠出生后心功能进行性异常，并于成年期发生心脏扩大、室壁变薄、心功能衰竭（图1），说明Omentin-1在出生后心脏成熟过程中发挥作用。

图1 Omentin-1敲除导致小鼠心脏进行性收缩功能异常

通过转录组测序及表型分析，发现Omentin-1 KO小鼠心肌细胞成熟迟滞，表现为增殖增多、代谢功能减弱（图2），提示增殖成熟和代谢成熟异常可能是导致Omentin-1 KO小鼠进行性心功能异常的原因。

图2 Omentin-1敲除导致小鼠心肌成熟迟滞

进一步以原代心肌细胞为模型，发现外源予以Omentin-1刺激可促进心肌细胞增殖停滞、增强心肌细胞能量代谢（图3），提示Omentin-1可促进心肌细胞增殖停滞、代谢成熟。

图3 Omentin-1促进原代心肌心肌增殖停滞、代谢成熟

利用蛋白对接、分子模拟技术，发现BMP7是Omentin-1作用的调控靶点。Omentin-1通过与BMP7互作，结合并阻断BMP7与其激活素IIB型受体（Activin receptor II，ActRIIB）结合，发挥促进心肌细胞成熟作用（图4）。

图4 Omentin-1与BMP7互作结合阻断其与受体ActRIIB结合

对经Omentin-1及BMP7处理的心肌细胞进行转录组学测序及功能验证，发现Omentin-1通过BMP7/Smad1/YAP通路调控心肌增殖成熟；而通过BMP7/Smad1/YAP及BMP7/P38 MAPK两条通路同时调控心肌细胞代谢成熟（图5）。此外，本研究进一步以人胚胎干细胞诱导来源心肌细胞为模型，验证Omentin-1促进心肌细胞成熟作用，提示Omentin-1可作为促进心肌成熟干预靶点。

图5 Omentin-1通过BMP7/Smad1/YAP及BMP7/P38 MAPK调控心肌成熟

图6 Omentin-1调控心肌成熟作用机制

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究通过动物、细胞、分子等实验发现脂肪因子网膜素-1（Omentin-1）在出生后心脏发育成熟过程中发挥重要作用，拓宽了领域内对心肌成熟调节因子的认识。Omentin-1促进心肌细胞成熟原理如下图所示（图6），Omentin-1通过与BMP7在胞外直接相互作用，结合BMP7并阻止与其受体II型受体B（ActRIIB）结合，抑制BMP7下游SMAD1/YAP和P38 MAPK，调控心肌成熟。另外，由于目前Omentin-1受体不明，作为胞外分泌蛋白Omentin-1如何向胞内传递信号的具体机制一直是领域内难题。因此，本研究通过IPA分析预测、蛋白对接、分子模拟及细胞功能实验，发现胞外蛋白BMP7是Omentin-1的作用靶点，扩宽了领域内Omentin-1分子作用机制及靶点认识。