DNA双链断裂（double strand break，DSB）是极为严重的DNA损伤形式。如果不对其进行修复或修复错误及修复不及时，可导致基因组突变和更大范围的结构重排，引起细胞癌变或者基因组不稳定性相关疾病等。

HDAC6是一种广泛表达的HDAC Ⅱb家族的组蛋白去乙酰化酶。据报道，HDAC6可作为去乙酰化酶和泛素酶参与DNA损伤中的错配修复(MMR)及核苷酸切除修复(NER)两种途径。然而，HDAC6是否参与DSB修复尚不清楚。RNF168作为一种经典的E3泛素连接酶参与调节多种泛素信号通路，RNF168催化的H2A/H2AX泛素化是DSB损伤修复中的关键步骤，其可作为平台参与下游修复因子的招募。任何调节RNF168-H2A/H2AX泛素化状态的因素，都可能影响DSB修复效率。因此，阐述其他潜在的精确调控RNF168-H2A/H2X信号轴的分子，对于了解基因组稳定性调控具有重要意义。

文章首先发现HDAC6同时参与DSB损伤修复中的同源重组（HR）和非同源末端链接（NHEJ）修复途径。通过进一步的机制探索，作者发现在生理条件下，HDAC6能够直接与组蛋白H2A/H2A.X结合，阻止H2A/H2A.X与E3连接酶RNF168的相互作用，进而抑制H2A.X的过度泛素化修饰。当细胞内发生DSB时，RNF168被大量招募，并迅速泛素化HDAC6的赖氨酸116位点，介导HDAC6的蛋白酶体降解，该过程进一步促进了 RNF168与H2A/H2A.X之间的相互作用。随后RNF168催化H2A/H2A.X的泛素修饰，促使DSB修复因子(包括53BP1和BRCA1)向受损染色质募集，从而精准调控DNA双链断裂修复。

图1：模式图