利用人工智能对抗传染性疾病

今天为大家介绍的是来自Cesar de la Fuente-Nunez和James J. Collins的一篇综述论文。尽管分子生物学、遗传学、计算和药物化学取得了进展，传染病仍然对公共卫生构成了可怕的威胁。应对病原体爆发、大流行和抗微生物药物耐药性所带来的挑战需要跨学科的协同努力。与系统和合成生物学相结合，人工智能（AI）正在推动快速进展，在扩大抗感染药物发现、增强我们对感染生物学的理解和加速诊断方法的发展方面发挥着重要作用。在本综述中，作者讨论了检测、治疗和理解传染病的方法，强调了每种情况下AI的进展支持。作者提出了AI的未来应用以及如何利用它来帮助控制传染病爆发和大流行。

由细菌、真核生物和病毒等可传播病原体引起的传染病仍然对医疗系统构成挑战。快速准确地检测感染以及不断扩大的抗微生物药物耐药性限制了当前应对这些挑战的能力。基础研究旨在扩大我们的知识并提供解决方案，包括开发抗感染疗法、预防措施以及快速准确的诊断工具。特别是，系统和合成生物学的方法已经导致了生物技术和医学创新，包括药物治疗和模式、疫苗和诊断方法，这些创新已经改善了我们应对传染病的方式。

系统和合成生物学领域的出现源于两个关键发展：（一）从湿实验、测序和系统级建模中生成和合成定量生物学假设和数据；（二）对核酸、肽和其他生物分子的模块化和可编程性的理解，使生物学得以受控。人工智能（AI）专注于开发能够推理数据的机器，最近已经发展成为一个令人兴奋的领域，结合了这两个特征来加速科学发现。由于基于AI的方法能够整合大量的定量和组学数据，它们在处理生物学复杂性方面特别擅长，扩展了我们的知识并促进了我们对生物学进行逆向工程和控制的努力。基于AI的方法在解决传染病问题上特别有用，传染病在不同层面上都具有复杂性，涵盖了从细胞到群体的范围，而在医学和生物技术方面的进展是推动进步的重要驱动力。

AI在抗感染药物发现中的应用

图 1

由于药物耐药性，包括抗菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物和抗寄生虫药物在内的抗感染药物的疗效已经降低。因此，迫切需要新的抗感染治疗方法，特别是那些代表了前所未有的化学空间或治疗模式的方法。人工智能（AI）在促进小分子数据库（例如ZINC15）的搜索方面发挥了重要作用。抗感染药物发现中的机器学习方法主要集中在训练模型以识别新药物或现有药物的新用途上（图1）。由于药物样小分子的数量基本上是无限的[大约达到了~1060的规模，甚至可能更大，因为典型的抗生素可能并不具备传统的药物特性]，机器学习方法的主要优势是它们可以在几乎无法通过实证方法筛选的规模上进行虚拟筛选化合物库。

抗感染药物发现特别受益于人工智能整合，原因如下。首先，与癌症或其他疾病中机制驱动的方法仍然占主导地位不同，传染病通常是以表型为驱动的。一些最早被广泛使用的抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物和抗真菌药物的发现源于它们对病原体的抑制作用或对感染引起的症状的观察。这种表型发现线路对于今天仍然非常重要。对表型的关注意味着多药效作用在抗感染药物中可能很常见，并且可以将生物信息整合到不同的大分子药物靶点中。表型特性非常适合通过机器学习进行分析，因为机器学习可以统一并解开对这些测量结果影响的不同类型的生物信息。其次，大多数抗感染药物是小分子，其化学结构可以在计算上建模为由顶点和边组成的图形。监督式图神经网络，无监督生成模型以及机器学习架构的其他最新进展使得计算机能够学习、预测或设计化学结构中的模式，为建模小分子提供了强大的工具。使用机器学习从核酸或氨基酸序列中进行生物学相关的预测，允许机器学习引导相关治疗模式的设计，例如蛋白质结构预测平台AlphaFold和RoseTTAFold。最后，传染病通常是由已经或可以被很好描述的病原体引起的。这种生物学可操纵性与复杂疾病（如神经退行性疾病）形成对比，我们对其机制的不完全理解仍然是一个主要瓶颈。相比于人类细胞类型，我们对细菌、病毒甚至简单真核生物的基因和蛋白质网络有更清晰的理解和更大的数据库，这可能使得机器学习驱动的方法能够进行更准确的预测，并更好地识别药物的作用机制。尽管具有这些优势，但在将机器学习（ML）和人工智能更广泛地应用于抗感染药物发现方面仍存在一些问题。一个主要挑战是不清楚ML模型在未开发的生物分子空间中的泛化能力如何。为了开发以前未开发的搜索空间，需要采用不同的方法。

抗感染药物发现中的人工智能面临的另一个关键挑战是需要改进机制模型以补充表型方法。虽然机器学习模型已经对基于表型信息的药物候选物的鉴定有所帮助，但在模型能够准确预测药物-靶标相互作用和作用机制之前，还需要更多的工作。在抗微生物药物耐药性的背景下，这些药物属性仍然非常重要，而且我们仍然在了解几十年前发现的抗感染药物的作用机制。蛋白质结构预测和其他资源现在提供了可以用于基于靶标的预测的结构信息，尽管不了解蛋白质的结构通常不限制药物发现。最近的研究表明，分子对接的改进仍然需要准确地鉴定抗生素的作用机制，而机器学习驱动的方法可以提高预测准确性。分子对接方法主要关注小分子配体，但对于常常具有非特异性膜活性作用机制的AMPs和适配体来说，目标预测同样重要。目标中心方法的改进可以促进发现具有特定结合活性的化合物，并提高对新兴性质（如药物相互作用和协同作用）的预测，从而改善生物理解。

药物开发是一个耗时而复杂的过程，受到许多因素的影响，如安全性、成本、生产和临床试验结果。对于抗感染药物而言，对宿主细胞的毒性是一种常见的问题。药物可以以不同的方式具有毒性（如细胞毒性、溶血性和遗传毒性），而预测毒性的机器学习模型受到缺乏高质量数据集等因素的限制。吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，包括溶液中的化学不稳定性和代谢分解，也需要用于筛选出非选择性或不适合药物用途的药物候选物。虽然高通量筛选已经专注于体外测试，但仍然存在对对抗全身感染有效的抗感染药物的迫切需求。预测对急性全身感染动物模型的疗效是一项具有挑战性的任务，尚未得到机器学习驱动方法的解决。

人工智能在感染生物学和与感染相关的领域

图 2

细菌、真核生物和病毒病原体感染多样的宿主并引发复杂的宿主反应。病原体负载、宿主免疫力、治疗方法和其他因素都会影响感染的进程。监督式机器学习模型已被用于分析结构化和非结构化的核酸、蛋白质、糖类和细胞表型数据集，以识别涉及宿主-病原体相互作用和免疫应答的关键特征和分子网络（图2）。各种监督式和无监督式机器学习模型，包括随机森林分类器和复杂的语言模型，已被应用于识别与宿主细胞变化相关的基因和蛋白质相互作用，预测免疫原性，评估病原体消灭能力、宿主细胞适应和毒力。此外，监督式模型已被用于通过基因表达和抗原预测与选择的优化来指导疫苗和治疗药物的开发。反向疫苗已通过监督式机器学习方法得到促进。总的来说，机器学习在传染病研究中对分析大规模且常常复杂的数据集作出了巨大贡献。尽管这些示例展示了利用机器学习揭示感染的关键因素以及感染在宿主内的进展的潜力，但了解宿主-病原体相互作用和免疫应答仍然是一个具有挑战性的生物学问题。通过将高通量数据集与详细的机制研究、实验和感染模型进行整合，可以解决这个问题。然而，机制研究和实验通常是低通量的，限制了依赖它们的人工智能引导方法的普适性。例如，通过全面的CRISPR筛选、RNA测序和质谱技术等，在不同感染背景下系统地获取和分析大规模数据集的实验将促进开发超越数据分析工具的人工智能模型，能够提出可推广的假设和推理。将这些努力与生物序列或化学结构参数化，将为研究感染提供可调节的方法。此外，机器学习还有效地处理了与感染生物学相关的显微镜数据集。包括光学和电子显微镜在内的各种形式的显微镜已被用于生成支持机器学习模型的数据集，用于检测宿主细胞中的细菌、真菌、寄生虫和病毒。这些分析为宿主-病原体生物学提供了洞见，例如通过使用多色荧光显微镜阐明了疟原虫在人类红细胞中的发育形态，以及通过高内容成像和表型组学数据识别了参与栗色分枝杆菌致病机制的毒力因子。

人工智能在诊断和合成生物学方面的应用

图 3

正如COVID-19大流行期间的大规模检测工作所展示的那样，快速准确地检测感染和病原体爆发对于控制传染病的传播至关重要。将人工智能与合成生物学、基因表达分析、质谱和成像等相结合的最新进展，显著提高了我们检测感染和预测药物耐药性的能力（图3）。机器学习非常适合在合成生物学为基础的诊断中发挥作用，因为生物元素具有高度的可编程性，可以生成大量的序列数据集，而机器学习能够从疾病生物学中的生物分子网络中提取有意义的信息。

工程化基因元件和理解生物分子网络对于利用生物学进行设计仍然至关重要。利用酶反应、toehold开关或CRISPR-Cas酶等合成生物学方法已被用于疟疾、埃博拉、寨卡、COVID-19和其他疾病的检测。监督式机器学习模型已经促进了toehold开关、CRISPR导向RNA和其他生物分子的设计。值得注意的是，toehold开关功能、CRISPR导向RNA活性等相关诊断设计因素的大型数据集已经可用。在基于基因表达、质谱和成像的诊断中，机器学习在分析大规模且常常复杂的数据集方面发挥了重要作用。基于基因表达和质谱的诊断已应用于抗菌药物敏感性测试（AST）。AST对于指导抗感染药物的使用仍然很重要，但是传统（基于培养）的细菌、病毒、真菌和寄生虫的AST可能需要至少几天的时间才能完成。这个反应时间对于满足急性全身性感染（如败血症）的临床需求来说仍然过长。最近的研究结合了基因表达和相互作用分析、结构突变映射和机器学习，以识别耐药的基因标记，可以作为快速分子诊断的基础。监督式机器学习分类器可以预测与临床质谱分析（MALDI-TOF）的细菌蛋白相关的抗生素耐药谱，而这些预测可以在样本采集后的24小时内完成。然而，这种方法的一个潜在局限是不同细菌物种的AUROC约为0.7，这表明需要提高分类器的准确性（例如，AUROC > 0.9）才能使这种方法在临床环境中发挥作用。机器学习还为传统的感染诊断方式提供了指导，包括显微镜检查、表位分析、胸部X光和CT扫描以及侧流试验。在每种应用中，生成大型多维数据集结合明确的功能读数（例如耐药谱或疾病的存在与否）使机器学习特别有用于产生准确的预测结果。

结论

将系统和合成生物学与机器学习模型相结合的方法，包括图神经网络、序列到功能和序列到结构框架以及生成模型，为药物候选物和药物发现方法提供了途径。监督分类器、无监督语言模型和其他机器学习模型为我们提供了关于病原体如何与宿主细胞相互作用和免疫反应的生物学见解，为抗原确定、疫苗设计和治疗策略提供了信息。上述类型的机器学习模型还为各种诊断工具的设计提供了指导，并提高了系统的准确性，帮助临床医生诊断感染和检测抗微生物药物耐药性。除了医学和生物技术领域对传染病的应用，机器学习——以及人工智能的更广泛应用——还在流行病学和对疾病传播的理解方面取得了重大进展。更好地利用人工智能来应对传染病需要科学家、临床医生和公共卫生官员之间的协作努力。

参考资料：Felix Wong et al. ,Leveraging artificial intelligence in the fight against infectious diseases.Science381,164-170(2023).