解码细胞衰老及其生物标志物

衰老是每个生命个体都无法回避的历程，也是当前生命科学领域的研究热点之一。从探索衰老的分子机制到寻找延缓衰老的干预策略，细胞衰老作为机体衰老的细胞学基础，一直是科研界关注的焦点。精准定义细胞衰老并高效识别衰老细胞，是理解衰老相关疾病机制和开发新型干预策略的关键前提。

要对复杂组织或体外模型中的衰老细胞进行精准识别，离不开对其特异性标志物的系统认知与多维度验证。由于单一标志物往往难以区分衰老细胞与其他功能异常细胞，因此需结合细胞周期停滞、DNA损伤应答、SASP、溶酶体功能改变等多类特征综合判断。

图2.细胞衰老的标志性特征

（Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Dec;25(12):1001-1023.）

DNA损伤应答（DDR）标志物是揭示细胞衰老诱因的关键线索。其中，磷酸化组蛋白H2AX（γH2AX）会在DNA双链断裂位点形成焦点，是检测DNA损伤的经典指标，在衰老细胞中可观察到γH2AX焦点的持续性积累。此外，TP53BP1作为DDR通路中的关键衔接蛋白，其核内焦点的增多也常与衰老细胞的DNA损伤累积相伴生。

图3. 细胞衰老的驱动因素与表型特征

（Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):75-95.）

SASP标志物则反映了衰老细胞对微环境的调控作用，这类标志物具有显著的细胞类型与组织特异性，但部分核心因子在多种衰老场景中高度保守。白细胞介素家族成员（IL-6、IL-1α、IL-1β）是SASP的核心炎症因子。此外，SERPINE1（编码PAI-1）作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，在衰老的肾脏和肝脏组织中高表达，可通过调控细胞外基质重塑参与组织纤维化。趋化因子CCL2、CCL3则通过招募免疫细胞，参与衰老组织的炎症微环境形成。可通过ELISA、多重蛋白检测技术等检测，其水平升高反映细胞衰老和慢性炎症状态。

图4. SASP调控机制

（Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):75-95.）

溶酶体功能改变相关标志物中，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）是最常用的组织学指标，衰老细胞因溶酶体数量增多、活性改变，在pH6.0条件下可被SA-β-gal特异性染色，该方法在皮肤、肾脏、胰腺等组织的衰老细胞检测中广泛应用。

除上述核心类别外，核结构与抗凋亡相关标志物也为衰老细胞识别提供补充，核纤层蛋白LMNB1的表达下调会导致核膜完整性受损，在衰老皮肤角质形成细胞、神经元中均有报道；抗凋亡蛋白BCL2及其家族成员（如BCL2L1）的上调则与衰老细胞的“抗凋亡特性”相关，可作为筛选senolytics（清除衰老细胞的药物）的潜在靶点。

需要注意的是，不同组织或疾病模型中的衰老细胞可能呈现不同的标志物组合。例如，体外复制性衰老细胞中CDKN2A与TAF的共定位更为显著，而应激诱导的衰老细胞中CDKN1A与γH2AX的表达则出现更早。同时，需警惕“假阳性”干扰。因此，应通过多标志物共定位及功能验证等多种方式，以提高衰老细胞识别的准确性。

参考文献

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